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中华第多少个长效抗艾药是哪些发挥效用的?

前沿生物药业股份有限公司近日宣布,其研发的全球首个长效HIV-1融合抑制剂——艾博韦泰正式上市。这个喜讯不仅极大鼓舞了新药研究领域,更是为数千万的艾滋病患者、HIV感染者带来了福音。那么这个药物到底有什么名堂呢?今天就来详细地解释一下。

多个国家正与之洽谈合作,多家医院争开第一张处方,新药刚上市即供不应求……一款国产新药竟也享受到了进口神药的待遇! 前沿生物药业股份有限公司近日宣布,其研发的全球首个长效HIV-1融合抑制剂——艾博韦泰正式上市。这款研发周期长达十六年的创新药物,为何引起医学界高度关注?科学家明明知道艾滋病病毒是如何攻击人体免疫系统,为何各类药物对它还是久攻不下?人类到何时才能真正降服艾滋病? 拥有“高智商”,让免疫军团沦陷 HIV可能是目前人类发现的最聪明的病毒。 人体内有一套强大的免疫系统,外界的细菌、病毒想要进入人体兴风作浪,都会受到免疫系统的迎头痛击。免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成,仅免疫细胞就多达十余种,细菌、病毒想要战胜免疫系统绝非轻而易举的事。 但是,HIV却想了一个办法,不攻击人体组织,也不直接致人生病或死亡,而是攻击免疫细胞,致人体免疫系统失去抵抗力,从而导致各种疾病及癌症在人体内生存,最终发展为艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)。 HIV十分微小,一个针尖上居然能容纳约16000个病毒颗粒。虽然身形小巧,但是它构造却很复杂,浑身布满几十上百个小铆钉般的GP120蛋白和GP41蛋白树突,看起来像个攻击力十足的“刺球”。 当HIV借助人的未保护性行为,或者通过受污染的注射器进行静脉注射等途径进入人体后,主要攻击的目标是辅助性T淋巴细胞。 T细胞很少给普通病毒攻城略地的机会,然而,每个HIV外的GP120上面都布满了糖分子,即便是专门负责识别外来信息的免疫细胞,看到包裹着糖分子的物质也会将其误认为人体正常细胞,使HIV逃避开免疫系统的清除。作为免疫细胞家族中的头号“杀手”,CD4+T细胞拥有可以结合识别抗原蛋白的大将CD4蛋白,HIV正是利用了CD4蛋白,将其膜表面的GP120与其结合作为病毒感染细胞的入港口。两个蛋白结合后,GP120就“原形毕露”了。 HIV利用“糖衣炮弹”阴谋得逞后,打开了进入T细胞的缺口。HIV的“主帅”——遗传物质终于登场了。HIV中的RNA经过“逆转录”变为病毒DNA,并输入到免疫细胞的DNA中,使其变为HIV的“制造工厂”,从这里源源不断地向外输出新复制出来的HIV。 距离1981年第一次发现HIV已经37年了。截至2017年底,全球共有3670万人感染艾滋病。每年全球新增艾滋病感染者100万—200万,仅在中国每年新增感染者就有13.4万,防治形势十分严峻。 “鸡尾酒疗法”,最大限度减少耐药性 三十多年来,人类在与HIV的攻防战中,从恐慌到镇定,从束手无策到逐渐占据上风,完全归功于一代又一代各类抗艾新药。 “目前,全球已上市的抗艾滋病药物共32个,分为六大类,包括核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、辅助受体拮抗剂和整合酶抑制剂等。”前沿生物董事长、首席科学家谢东博士告诉科技日报记者。 上世纪90年代,在历经十几年的研究后,科学家发现了抗逆转录病毒疗法,从那时候起,艾滋病的确诊就从死亡宣判转变为了药物可控慢性病。艾滋病死亡人数大幅下降。 抗逆转录病毒疗法俗称“鸡尾酒疗法”,它通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病,联用几种不同作用机制的药物可以减少病毒的“漏网率”,能够最大限度地减少单一用药的耐药性。 “鸡尾酒疗法”虽然能够清除人体循环系统中的病毒,但对生产新病毒的被感染免疫细胞束手无策。同时,由于其RNA逆转录为DNA的时候缺乏“纠错”的机制,极易“变异”,所以HIV会产生耐药性。 而被人类寄予厚望的疫苗,大多数以失败告终。究其原因,一是HIV攻击了人体免疫系统,保护性免疫反应难以达到全效;二是无法清除被感染细胞;三是HIV极易变异,防不胜防。 “近两年抗体药不断取得突破,比如3BNC117和VRC01抗体的发现,在科学界引起了广泛关注。”谢东说,科学家发现在纽约有位感染5年的拉丁裔艾滋病患者,他体内的病毒被自身的免疫系统很好地控制住了。科学家将他体内B细胞中产生抗体的基因进行了克隆,并在其中发现了以3BNC117为主的几个强效抗体。 实验证明,3BNC117不仅能够像普通艾滋病药物一样,阻断病毒的感染过程,它还能引起新的免疫应答,使人体产生更多抗体来应对病毒和被感染的细胞,使患者接受治疗后体内的病毒不会在短时间反弹。 作为目前国际上疗效最好、临床进展最快的广谱中和HIV抗体之一,3BNC117有望颠覆以往单纯靠抗病毒药物治疗艾滋病的传统疗法,有望让人类在与HIV的抗争中再拔一城。 抗艾小目标有望实现,数月内不用药 今年5月,由谢东、王昌进、陆荣健等海归博士组成的团队经过16年艰苦研发的艾可宁,正式获得上市批文,抗艾新药终于与患者见面。这是中国原创的一类长效抗艾新药,也是目前国际上活性最强的广谱抗艾滋病新药之一。 谢东介绍说,艾可宁是一种人类免疫缺陷病毒融合抑制剂,以GP41为靶点,“它像门栓一样,牢牢锁住HIV表面膜蛋白与T细胞间的通道,抑制HIV在人体内的复制和传播。” 目前,全球有2000万感染者接受药物治疗,有耐药基因突变的大约有300万人,这是全球防治艾滋病的重大隐患。 “在医疗水平发达的地区,累积会有10%-15%的艾滋病患者出现耐药,而在医疗水平欠发达地区比如非洲,可能高达50%。”谢东介绍说,从药物靶点上看,艾可宁针对的是HIV某蛋白的一个全新区域,机理上可有效抑制绝大多数HIV,包括耐药病毒。 一周只需打针一次!对于每天都需要定时服药的患者而言,艾可宁不仅保护了隐私,还使得医从性大大降低。它是如何实现长效的呢?人体血液白蛋白的半衰期是2—3周,新药与白蛋白结合,可以把药物半衰期从两小时延长到12天。 除此以外,安全性高、副作用小也有别于传统抗艾药物。艾可宁是多肽类药物,分子量4666,是其他口服药的10倍。多肽在人体内将会代谢为氨基酸,不会攻击人体细胞,安全性高。 艾滋病一直是国际上重大公共卫生领域的难题,国际社会付出了巨大的努力,可是至今仍然无法研究出预防和根治艾滋病的有效药物。 “人类最终会战胜HIV,在短期内我希望实现一个小目标,就是‘无药控制’。”谢东透露,去年前沿生物与美国洛克菲勒大学完成授权许可交易,获得广谱中和HIV抗体3BNC117的全球许可,即将展开临床试验,将来有望与艾可宁双璧合一,联合用于HIV感染和艾滋病的治疗及预防,“将有可能让患者两周或一个月用一次药,连续用药一定时间后在体内产生抗体,从而在接下来的数月内不再用药,达到无药控制的小目标”。

出品:科普中国

艾滋病,又称为获得性免疫缺陷综合征,是由HIV引起的一种免疫缺陷疾病。患者的免疫功能逐渐减弱,常因感染、肿瘤等并发症而死亡。

制作:吴一波

在揭秘艾博韦泰的作用之前,我们要先介绍一下艾博韦泰的对手——人类免疫缺陷病毒,也就是我们经常称作HIV的病毒。HIV病毒结构相当简单,外面是一层蛋白质“外衣”,内核是病毒的“传家宝”——RNA,在外衣和内核之间还有很多的酶发挥必需的生物功能。

廖玉梅

在HIV病毒的外衣上,有两个非常重要的蛋白:一个叫做GP120,像“吸盘”一样,能够和免疫细胞中的T细胞结合;另一个叫做GP41,像一个管道一样,可以和T细胞融合,将HIV病毒的遗传物质和生存所需的酶“输注”到T细胞当中。

监制:中国科学院计算机网络信息中心

T细胞就成为HIV病毒的装配车间,HIV利用T细胞内的“装备”组装了许许多多个“自己”,然后T细胞破裂,这些病毒释放到体内,再寻找另一个T细胞,重复地进行复制。这也是为什么HIV感染能够逃脱免疫细胞的杀伤作用并不断的感染人体的原因。

我国自主研发的抗艾滋病新药上市一年,艾滋病作为现今社会公认的一种“绝症”,其实并不是无药可用的。

这次由我国科学家自主研发的艾博韦泰作用在HIV的融合“管道”上,通过结合GP41,阻碍病毒和T细胞的融合,从而阻断病毒的“繁衍”,达到抗艾效果。艾博韦泰的抑制作用时长较长,给药一次可以在7天内有效抑制病毒与T细胞的融合,因此艾博韦泰是一种长效抗艾药物。

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抗艾治疗的新希望

HIV病毒入侵人体

目前HIV感染患者的治疗方案是由美籍华裔学者何大一提出的鸡尾酒疗法,学名叫做高效抗逆转录病毒治疗。顾名思义,就是多种抗病毒药物一起使用,用以控制病毒在体内的复制以及降低耐药性带来的治疗失败。

所谓对症下药,首先我们从HIV病毒入侵人体开始说起。

根据《艾滋病诊疗指南》推荐,成人及青少年初治患者一线治疗方案为替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦/洛匹那韦/利托那韦/阿扎那韦/拉替拉韦。

病毒作为与细菌、真菌和其他原生生物有所区别的一类微生物,除了同样都是个体微小,结构简单之外,最大的特点就是有高度的寄生性。

传统的鸡尾酒治疗方案要每天使用,艾博韦泰只需要每周一次。用药频次的减少,能够最大程度的方便患者使用药物,提高用药依从性,坚持治疗。

HIV病毒进入人体后,第一步是吸附入侵人体内的T细胞,然后将病毒内部的遗传物质RNA注入到T细胞内。接着以病毒RNA作为模板,利用宿主细胞内的蛋白质和氨基酸等复制合成新的RNA,并且在新的病毒RNA指导下逆转录合成病毒外壳蛋白质,然后将病毒子代RNA与外壳蛋白组合装配到一起,形成新的子代病毒。最后T细胞死亡裂解之后,新的子代病毒被释放出去,继续侵染人体内其他的免疫细胞。

HIV病毒的结构简单,遗传物质RNA在逆转录过程中容易突变,出现耐药。目前抗HIV病毒的药物多少都具有一定的耐药性,一旦耐药,可能造成HIV病毒在体内活跃的复制,从而造成患者病情加重,治疗失败。HIV的耐药性是世界范围的难题。

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由于GP41这个靶点与传统抗病毒药物靶点不同,并且是HIV病毒必备的结构之一,因此艾博韦泰可以用于耐药的HIV病毒感染,是既往治疗失败患者的曙光。

(图片来源:图虫创意)

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