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科学网—日本发现新型感冒病毒繁殖机理

日本发现新型感冒病毒繁殖机理

核心提示:来自香港大学微生物系,传染与免疫学研究中心,加拿大卡毕兰诺大学(Capilano University)等处的研究人员发现了一种阻止病毒内的核蛋白进入生物的细胞核的化合物,从而抑制病毒进行复制和扩散,有效对抗H1N1、H5N1及H3N2等甲型流感及禽流感病毒。这将有利于研发针对已产生抗药力的禽流感病毒和人类新型流感病毒的药物。这一研究成果公布在Nature Biotechnology杂志上。 来自香港大学微生物系,传染与免疫学研究中心,加拿大卡毕兰诺大学(Capilano University)等处的研究人员发现了一种阻止病毒内的核蛋白进入生物的细胞核的化合物,从而抑制病毒进行复制和扩散,有效对抗H1N1、H5N1及H3N2等甲型流感及禽流感病毒。这将有利于研发针对已产生抗药力的禽流感病毒和人类新型流感病毒的药物。这一研究成果公布在Nature Biotechnology杂志上。

文章摘要:

据日本《朝日新闻》报道,近日日本东京大学研究人员证实,在禽流感等新型感冒病毒感染人体细胞并繁殖的过程中,有几种蛋白质发挥了不可替代的作用。这项研究成果可能为今后研制更有效的感冒药物指明方向。

文章的通讯作者是香港大学的Richard Y Kao和Kwok-Yung Yuen,后者是香港大学玛丽医院微生物学系霍英东基金传染病学教授、讲座教授及学系主任。参与研究的还包括化学系教授杨丹,以及知名的流感研究人员管轶教授等。

1月22日,中国台湾彰化县芳苑乡一处养鸡场被验出有低病原性禽流感病毒。病毒已造成7000只鸡死亡,目前并未发现有病毒扩散的迹象。不久前,ScienceInsider的报道称2009年全球共有17个国家报告了家禽或野禽群暴发H5N1禽流感疫情,而发展中国家的禽流感暴发率首当其冲。

在以往的研究中,人们已经了解,病毒是利用被感染的细胞本身的蛋白质来实现繁殖的,但是具体到感冒病毒,其繁殖机理到底与哪种蛋白质有关,人们却一直不甚了解。

以往治疗流感的传统药物,例如特敏福和乐感清,不能阻止病毒在细胞内继续繁殖,对病情较严重的病人,疗效较差。港大研究团队经过5年时间,发现流感病毒中一种重要蛋白质流感核蛋白,可令病毒进入人体细胞,并且不断复制繁殖,促进病毒基因组组装。

禽流感已成为一种全球性的威胁。人们对禽流感病毒流行变异规律、病毒感染和免疫的机制、病毒重要编码蛋白功能以及与感染细胞相互作用机制、病毒感染人和使人致病的机制等问题并不清楚,严重影响了对人类禽流感感染的防治。在国家自然科学基金的支持下,中科院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室研究员高福主持完成的国家自然科学基金重大项目——“禽流感关键基础科学问题研究”日前结题,该研究取得了一系列原创性成果,被专家组评为特优。

此次研究小组将具有与人类相似遗传基因的果蝇作为试验对象,分析了其大约90%,即1万3071个的遗传基因,在这些遗传基因所形成的蛋白质中,研究人员发现了会与感冒病毒发生反应的110种蛋白质。然后研究人员专门制作了改变过遗传基因的感冒病毒,并使其感染到果蝇的细胞。试验结果显示,在这110种蛋白质中,有3种负责产生能量,协助细胞呼吸,运输核糖核酸的蛋白质与H5N1型禽流感病毒和H1N1型感冒病毒的繁殖存在密切关系,当抑制其活动时,感冒病毒就无法繁殖,从而证明这3种蛋白质就是协助禽流感等病毒繁殖的“帮凶”。

实际上美国在2008-2009年流感季节流传的H1N1新型流感病毒,几乎全都已对特敏福产生抗药能力。因此这一研究团队花费了5年的时间,从5万多种化合物当中,找出nucleozin,发现它能够令小鼠身上的H5N1病毒停止复制繁殖。此外它也对H1N1、H3N2和H5N1病毒有效。

2004年初,广西隆安县一家个体养鸭场发生大面积死亡疫情,这一疫情被国家禽流感参考实验室确诊为H5N1亚型高致病性禽流感,这是中国公布的首例确诊高致病性禽流感疫情。国家自然科学基金委员会迅速作出反应,组织研究力量开展禽流感相关问题的基础研究。由高福主持的国家自然科学基金重大项目——“禽流感关键基础科学问题研究”开始对2005年至2008年间,我国北方地区流行的禽流感病毒进行流行病学调查和研究。

在以往的感冒药中,主要是在细胞一级来抑制病毒的感染和繁殖,因此可能会引起细胞异常而产生副作用。同时由于禽流感病毒等感冒病毒经常产生变异,一些感冒病毒已经对诸如“达菲”这样的感冒特效药产生了耐药性。而据日本研究人员称,此次的研究证明,如果能够抑制这3种特定的蛋白质与感冒病毒之间的相互作用,就能够有效抑制禽流感等感冒病毒的繁殖,此外依照这一机理研制的新药是在细胞中的蛋白质这一层次发挥作用,副作用很小,更有利于维护患者健康。

这一研究团队首次采用化学遗传学研究方法,确定甲型流感病毒核蛋白可以作为新的药物靶标,并经过层层筛选,找出一种名为nucleozin的小化合物。有关研究发现,在感染甲型流感病毒的人肺泡基底上皮细胞,加入该种小化合物后首3个小时,就可以聚集流感蛋白质在细胞外面,如同形成光环,从而取消其复制病毒的功能;24小时之后,蛋白质更加会自动消失,令病毒无法再进入细胞。 这一新发现是概念性的突破,直击病毒心脏地带,找到抑制核蛋白复制繁殖的小化合物。以往患者服用传统流感药物,如特敏福等,一般只对早期病患有效,由于不能做到阻止病毒在细胞内繁殖,病毒数量下降缓慢,对于重症患者收效甚微;而新发现的小化合物nucleozin,可以有效阻截流感病毒进入细胞和复制,降低病毒数量出现变种的机会,同时快速减低病毒数量,从而杀死病毒。

该重大项目主要有四个方面的内容,其中高福负责“禽流感病毒感染的免疫应答及免疫保护机制研究”,中国农业大学教授刘金华负责“禽流感病毒分子流行病学和病毒进化变异规律研究”,中科院生物物理研究所研究员刘迎芳负责“禽流感病毒主要蛋白的结构与功能研究”,国家疾病预防控制中心研究员舒跃龙负责“人感染禽流感病毒机制研究”子课题。

研究结果显示,小化合物nucleozin可以有效对抗H1N1、H3N2等甲型流感病毒,甚至包括禽流感H5N1病毒,当确定病毒核蛋白可以作为新的药物靶标以后,就可以此小化合物研制新型药物。这一发现相较特敏福等传统药物,更加有效降低病毒数量和变种机会,日后将应用于人体临床验证,至于何时制成药物,则要视乎药厂投资。

“我们一开始拟从流行病学、感染与免疫、蛋白质结构功能以及感染机制等几个方面开展研究,解决禽流感防治中几个关键科学问题。项目进行中期评估时,因为内、外部因素发生了变化,我们对问题的认识也更深入了。在经过专家组论证后,我们根据专家组的意见,调整了研究重点,四个子课题都有不同程度的调整,及时终止了部分未取得明显进展的研究。并进一步明确了努力方向,把主要力量放在重点研究方向上。”高福说。

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